北大新突破！《自然》刊发核药物颠覆性成果（北大核刊最新版2021自然科学）
昨晚，Nature官网发布了
近50年来首篇放射性核素治疗领域论文
北京大学、昌平实验室刘志博研究团队
成功开发出靶向共价放射性药物（CTR）
这是核药物设计的颠覆性技术
并在肿瘤诊治中
得到了优异的早期临床研究数据
有望改写相关疾病的临床诊疗指南
01
什么是靶向放射性核素治疗？
靶向放射性核素治疗（Targeted Radionuclide Therapy，TRT），是应对癌症晚期转移病灶的一种变革性治疗方式。TRT利用对肿瘤特异的靶点具有高亲和力、选择性的放射配体，将强效的β或α放射性治疗核素（射程仅微米至毫米级）递送至病灶，进行分子级别的精准放疗。同样的配体结合正电子或单光子放射性诊断核素时，又能通过核医学常用的PET和SPECT成像技术定位病灶位置、评估治疗效果，实现诊疗一体化。
02
靶向放射性核素治疗需要突破哪些难点？
为使这种分子级别精准放疗的效果更好，靶向放射性核素治疗至少需要面对以下挑战：一是让放射性核素精准地找到肿瘤细胞（通过配体-靶点结合），即优异的肿瘤靶向；二是让放射性核素更长久地停留在肿瘤细胞处，以便让治疗放射性核素在有限的衰变时间内对肿瘤细胞进行充分杀伤；三是要保证正常器官中的放射性核素尽快地代谢排出，以减小治疗的副作用。同时解决这三个方面的挑战困难重重，是进一步提升TRT疗效的关键。
03
靶向共价放射性药物如何破解难题？
靶向共价放射性药物（Covalent Targeted Radioligand，CTR），是一种高度选择性地将放射性配体固定到肿瘤的新型药物形式。该技术增强了放射性配体的肿瘤摄取和保留，并保证其在血液循环或健康组织的低摄取，有望攻克传统核药物安全性与有效性无法兼得的难题（图1a）。
靶向共价放射性药物的作用原理
团队基于现代共价药物分子工程，从分子、细胞、小鼠及患者层面验证了CTR的有效性。这一新的药物形式，突破了成纤维细胞活化蛋白（FAP，为泛癌种靶点）靶向放射配体因肿瘤摄取、滞留不足导致疗效不佳的瓶颈，初步克服了上文提及的挑战。
图1 靶向共价放射性药物工作原理及其优势
CTR在体内的工作模式如图1b所示。CTR是一个三功能配体，通过在适宜位置和取向上安装基于二代“点击化学”硫（Ⅵ）-氟交换反应（SuFEx）的“潜弹头”（latent warhead），实现配体在不损失亲和力的情况下对靶蛋白的共价连接，从而将携带核素的螯合剂不可逆地修饰到靶蛋白上。当CTR到达肿瘤时，先非共价地结合靶标，后通过邻近效应加速共价连接（不可逆），在可能加强亲和力的同时将肿瘤对药物的清除率降至最低。而其他未结合靶标的自由CTR则被快速排出体内。值得一提的是，该研究首次报道了在人体中含SuFEx共价弹头分子的药代动力学研究，并验证了其在放射性药物这一新兴药物形式中的匹配性。
靶向共价放射性药物的三大突破
01
CTR实现对泛癌种靶点FAP的不可逆地选择性共价连接
对共价弹头的合理应用是CTR成功的关键因素之一。通过对FAP口袋残基的分析和共价对接，研究者在小鼠肿瘤模型中的初步研究发现：尽管在目前广泛应用的放射配体FAPI-04上安装磺酰氟弹头可提高肿瘤摄取，但存在由于弹头反应活性过高导致的稳定性问题。经弹头筛选，研究者采用放射自显影（Autoradioluminography）发现安装芳基氟代硫酸酯不仅可在试管中实现超过80%的FAP共价结合，且在6天内几乎没有解离。进一步，研究者通过二级质谱分析，确定了所设计CTR-FAPI分子的共价连接残基位点并通过分子动力学模拟验证了其共价结合构象的合理性和稳定性。
02
CTR-FAPI展现更佳的PET成像对比度
基于一系列分子实验和细胞验证，研究人员分别在FAP高表达的细胞来源移植小鼠模型（Cell-derived xenograft, CDX）和患者来源移植小鼠模型（Patient-derived xenograft, PDX）中进一步验证，发现PET诊断核素Ga-68标记的CTR-FAPI（如[68Ga]Ga-FAPI-mFS）显示出比原始FAPI-04高2倍以上的肿瘤摄取，而健康组织中的摄取迅速降低。在一项初步的肿瘤成像临床研究中，这一策略比其他方法（包括传统FAPI-PET/CT）识别出了更多的甲状腺髓样癌病灶，并通过手术和病理研究确认了这些病灶为真阳性（图2）。以上结果说明CTR-FAPI有潜力成为下一代更高灵敏度的FAPI-PET探针。
图2 靶向共价放射性药物在癌症病人中灵敏度高，可以发现现有技术难以诊断的肿瘤病灶
03
CTR通过提高滞留增强靶向放射性核素治疗
图3 [177Lu]Lu-CTR-FAPI可几乎完全抑制肿瘤生长，并延长小鼠生存期。a, 治疗方案；b, 肿瘤生长曲线；c, 生存曲线。
最终，研究者分别采用β-（Lu-177）和α-放射性治疗核素（Ac-225）标记CTR-FAPI（即FAPI-mFS），在后续治疗中几乎完全抑制了小鼠的FAP高表达皮下肿瘤生长（图3）。在另一种靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的SuFEx工程化放射配体也显示出更强的治疗效果。由于可连接SuFEx弹头的蛋白质较为广泛，这一策略或可用于靶向其他靶点的放射性药物，并为调控其他低分子量偶联类药物的药代动力学提供了新途径。
在北京大学基础研究、应用研究、成果转化一站式科创布局引导下，该团队正加快将靶向共价放射性药物发展成为一种平台技术赋能偶联类药物进行功能化改造。据悉，研究者们近期已利用CTR-FAPI在近百名甲状腺髓样癌患者中进行了更为精准的诊断，来指导手术治疗并取得了可观的临床获益。此外，团队正协同北京大学肿瘤医院和中国医学科学院肿瘤医院在肺癌、乳腺癌、前列腺癌、头颈部癌症等大癌种中进行效果验证，优异的临床数据已吸引多家药企寻求合作。
北京大学/昌平实验室的刘志博教授为该论文通讯作者。昌平实验室崔希洋副研究员（原北京大学博雅博士后）、北京大学肿瘤医院李詝主治医师、国家癌症中心/医科院肿瘤医院孔梓任医师为论文共同第一作者。
该研究成果得到国家自然科学基金委、科技部、北京分子科学国家研究中心、北大-清华生命科学联合中心、昌平实验室、北京大学肿瘤医院等机构和项目的资助。同时，得到了国家癌症中心/医科院肿瘤医院头颈外科刘绍严主任，北京大学肿瘤医院核医学科杨志主任，北京协和医院核医学科霍力主任，北大王初教授，北大分析测试中心周文和刘霞老师，北大应用化学系放射化学平台李泽军老师，北大生科院黄士堂老师，以及北大天然药物与仿生药物国重室王倩老师等的大力支持和帮助。
科研成果与临床的结合
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