Nature领衔+4篇高分综述，一览5种消化道肿瘤研究前沿（消化道肿瘤研究进展）
04月17日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：食管癌，巴雷特食管，胃癌，胰腺癌，肝癌，大肠癌，标志物，乳腺癌，抗生素。
Nature：染色体外DNA或可驱动巴雷特食管的癌变
Nature——[69.504]
① 对206例巴雷特食管（BE）患者病变组织进行全基因组测序（WGS），ecDNA未在没有或仅低度非典型增生的组织中检出，早期和晚期食管腺癌（EAC）组织检出比例逐渐增加；② 另一BE纵向队列80例患者的WGS数据中，诊断为EAC的患者未发展成癌症前检出ecDNA的比例高于未发生EAC的患者（18% vs. 2.5%）；③ TP53突变与ecDNA的存在有强烈关联，或与基因组不稳定相关；④ ecDNA包含多种致癌和免疫调节基因，并在EAC晚期表现出拷贝数和结构复杂性的增加。
【主编评语】
染色体外DNA（ecDNA）是一种存在于染色体之外且高度开放的环状DNA，已被证实广泛存在于各类癌症中，是维持癌基因扩增、驱动肿瘤进化和获得耐药性的重要因素，与癌症患者的预后有关。然而，目前尚不清楚ecDNA是否是肿瘤基因组不稳定的后期表现，或者是导致癌前病变向癌症转化的促进因素。斯坦福大学研究人员及其合作者近日在Nature发表文章，对食管腺癌（EAC）及其癌前病变巴雷特食管（BE）患者的病变组织样本进行全基因组测序，发现ecDNA可以在癌前组织检出且促进BE向EAC的转变，并随EAC的进展获得更高的异质性和表达水平。这一研究揭示了ecDNA在肿瘤发生和进展过程中的重要作用，指出ecDNA或可作为早期标志物或干预靶点以对肿瘤患者进行预防或早期干预的可能性。（@芥末）
【原文信息】
Extrachromosomal DNA in the cancerous transformation of Barrett’s oesophagus
2023-04-12, doi: 10.1038/s41586-023-05937-5
Nature Reviews：开展巴雷特食管筛查有助于预防食管癌（观点）
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[73.082]
① 57%的患者在巴雷特食管进展为食管腺癌（EAC）前未被发现；② 开展巴雷特食管筛查，对异常增生进行早期干预可避免进展为EAC，降低与EAC相关的死亡率和整体死亡率；③ 然而，基层医疗机构面临着巴雷特食管筛查标准复杂、需要内窥镜检查和筛查率低等问题；④ 多种可吞咽非内窥镜胶囊已被开发用于收集食管远端细胞进行生物标志物分析，对巴雷特食管有较高的敏感性和特异性；⑤ 胃肠病学家需与基层医疗紧密合作，简化并统一筛查标准，促进筛查开展。
【主编评语】
巴雷特食管是食管腺癌（EAC）的主要危险因素，在进展为食管癌之前的不良增生阶段进行早期干预可降低EAC风险。然而，超过一半的巴雷特食管患者直到进展为食管癌症后才被发现，导致大量预防食管癌的机会被白白错过。回顾性研究表明，开展巴雷特食管筛查和监测可降低EAC相关的死亡率。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology近日发表观点文章，总结了基层医疗机构在开展巴雷特食管筛查中面临的困难，介绍了新近开发的多种可吞咽非内窥镜胶囊在巴雷特食管筛查方面的应用前景，并呼吁胃肠病学家与基层医疗机构合作提高巴雷特食管筛查的有效性。（@芥末）
【原文信息】
Screening for Barrett oesophagus — a call for collaboration between gastroenterology and primary care
2023-04-11, doi: 10.1038/s41575-023-00773-4
Nature Reviews：全球胃癌的流行趋势及风险因素（综述）
Nature Reviews Clinical Oncology——[65.011]
① 2020年全球确诊胃癌109万例，并有77万例胃癌死亡，预计到2040年全球胃癌负担将增加62%；② 胃癌分为非贲门和贲门两种亚型，幽门螺杆菌感染与非贲门胃癌相关，肥胖和反流与贲门胃癌相关；③ 全球幽门螺杆菌感染是90％的远端胃癌的风险因素，其它风险因素：体脂过多、吸烟、高盐饮食、高加工肉类摄入；④ 胃癌的其它可能风险因素：EB病毒感染、自身免疫性胃炎、Ménétrier病；⑤ 高蔬菜摄入、非甾体类抗炎药、他汀类药物可能是胃癌的保护性因素。
【主编评语】
胃癌是全球第五常见的恶性肿瘤及第四癌症死因。Nature Reviews Clinical Oncology上发表的一篇综述，总结了2020年全球范围内的胃癌发病率及死亡率，以及胃癌的流行趋势变化，并概述了胃癌的风险及保护因素。（@aluba）
【原文信息】
Global burden of gastric cancer: epidemiological trends, risk factors, screening and prevention
2023-03-23, doi: 10.1038/s41571-023-00747-0
徐振江团队：胃癌进展期间的胃部菌群变化
Gut Microbes——[9.434]
① 纳入9个16S数据集，包含的健康、胃炎、肠化生和胃癌样本数分别为104、511、223和1360；② 胃癌发生过程中，胃部菌群组成发生显著变化，尤其是移除幽门螺杆菌进行分析时；③ 与胃炎样本相比，梭杆菌属、纤毛菌属及几种乳酸菌（双歧杆菌属、乳杆菌属、咽峡炎链球菌等）在胃癌样本中频繁且显著富集；④ 与肠化生样本相比，口腔菌群在胃癌样本中富集；⑤ 不同亚型的幽门螺杆菌间存在互斥性；⑥ 在胃病进展过程中，胃液和粘膜菌群发生收敛性失调。
【主编评语】
南昌大学的徐振江团队在Gut Microbes上发表的一项荟萃分析结果，利用9个公开数据集中的健康、胃炎、肠化生及胃癌16S样本，分析了胃癌发生过程中的胃部菌群变化，并观察到不同亚型的幽门螺杆菌之间的互斥性。（@aluba）
【原文信息】
Meta-analysis reveals Helicobacter pylori mutual exclusivity and reproducible gastric microbiome alterations during gastric carcinoma progression
2023-04-05, doi: 10.1080/19490976.2023.2197835
北京协和医院：肥胖和糖尿病如何促进胰腺癌（综述）
Signal Transduction and Targeted Therapy——[38.104]
① 肥胖和糖尿病局部影响胰腺，并导致适合癌症发生的全身系统变化，促进胰腺癌发病；② 主要机制包括多种营养物质和代谢产物过度积累直接促进癌变，并通过影响多种途径加重诱变和致癌代谢紊乱；③ 胃肠道和性激素水平的有害改变及菌群的功能障碍进一步损害免疫代谢调节，并有助于建立免疫抑制性肿瘤微环境（TME），促进肿瘤发生；④ 自噬、内质网应激、氧化应激、上皮-间充质转化和外泌体分泌等几个关键的病理生理过程和TME成分加剧上述过程。
【主编评语】
北京协和医院的赵玉沛团队与Chengcheng Wang团队在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表的一篇综述，详细介绍了肥胖及糖尿病相关胰腺癌的免疫代谢发生机制，并深入讨论了代谢失调如何损伤抗肿瘤免疫从而促进癌症发生的病理生理过程。（@aluba）
【原文信息】
Mechanisms of obesity- and diabetes mellitus-related pancreatic carcinogenesis: a comprehensive and systematic review
2023-03-24, doi: 10.1038/s41392-023-01376-w
Nature Reviews：NASH相关肝癌的发病机制和临床治疗（综述）
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[73.082]
① HCC在NASH肝硬化中的发病率约为每年2%，受分子改变和PNPLA3遗传变异、纤维化状态、免疫微环境和微生物组等影响；② NASH-HCC中男女患病率为1.2：1，监测与早期发现可提高患者生存率；③ 早期至中期NASH-HCC可通过手术治疗（肝切除或移植）或影像引导下以肝肿瘤为导向的局部治疗，肥胖和2型糖尿病等NASH并发症会影响治疗效果；④ 晚期NASH-HCC使用系统性治疗，包括抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂，免疫微环境可能影响对免疫治疗的反应率。
【主编评语】
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关性肝细胞癌（HCC）是全球主要的公共卫生问题，其发病率随肥胖、糖尿病和代谢综合征的增加一起增长。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述，讨论了关于NASH相关HCC的发病机制和临床治疗的最新进展。（@RZN）
【原文信息】
Nonalcoholic steatohepatitis-related hepatoCellular carcinoma: pathogenesis and treatment
2023-03-17, doi: 10.1038/s41575-023-00754-7
一文读懂大肠癌进化模式的最新见解（综述）
Gastroenterology——[33.883]
① 在中性进化中，不同区域CRC由同一组细胞克隆扩展而来且不包含新驱动的基因突变；② 在间断进化中突变和基因组重排短时间内发生于CRC的不同时期，而在平行进化中CRC具有不同驱动突变的克隆；③ 主要驱动位点癌症倾向于携带最优突变，DNA修复可诱导产生非最优突变进而产生超突变，某些中性迷你突变可驱动癌症突变；④ APC、RNF4等双等位基因突变产生了最适合肿瘤发生的wnt水平，称为“恰到好处”的癌症驱动基因模型。
【主编评语】
癌变仍然主要是一个进化过程，在这个过程中，基因组和表观遗传变化是先天获得的，其有助于在肿瘤微环境中选择有利的细胞表型以增加细胞适应度。发表在Gastroenterology上的一篇review以结直肠癌(CRC)为模型回顾了肿瘤测序对肿瘤进化的一些见解。表明CRCs对于驱动突变通常是细胞克隆存在，尽管它们对于拷贝数变化可能是异质的，但肿瘤在该阶段的进化可能是中性的，没有或非常弱的选择。另外，即使在选择确实起作用的地方，它也并不总是具有优势，而且可能被后天形成的基因组不稳定性所影响，这种不稳定性可以导致主驱动基因中微弱优势的体细胞突变以相对较高的频率产生。了解这些肿瘤进化模式对治疗CRCs以及理解其发展具有重要意义。（@邓敏）
【原文信息】
The evolutionary landscape of colorectal tumorigenesis: recent paradigms, models and hypotheses
2023-01-23, doi: 10.1053/j.gastro.2022.11.049
上海交大Nature子刊：花生四烯酸通过调节肠道微生态促进结直肠癌进展
Nature Communications——[17.694]
① 炎症诱导或自发结直肠癌（CRC）小鼠中，花生四烯酸（AA）喂养促进CRC肿瘤（而非皮下移植瘤）进展；② CRC细胞上调Delta-5去饱和酶（FADS1）并增加内源性AA合成，敲低FADS1或清除肠道革兰氏阴性菌则可抑制CRC肿瘤生长；③ 机制上，CRC中的FADS1为革兰氏阴性菌创造了富含AA的微环境，革兰氏阴性菌反过来激活CRC的TLR4/MYD88通路，增强AA向前列腺素E2的代谢并促进CRC细胞增殖；④ CRC患者癌组织FASD1表达升高，且FASD1高表达与不良预后相关。
【主编评语】
肠道细胞和微生物群落之间的相互作用维持着肠道环境的动态平衡，而代谢产物是二者之间信息交换的重要介质。花生四烯酸（AA）是一种必须的多不饱和脂肪酸，参与炎症和免疫等过程。基于东亚人群的大规模测序表明，AA合成途径中的限速酶Delta-5去饱和酶（FADS1）是结直肠癌（CRC）的重要风险因素。然而，AA和FADS1在CRC中的作用尚不清楚。上海交通大学仁济医院徐庆、薛寒冰和上海交通大学上海市肿瘤研究所张雪莉、张志刚、李军等人近日在Nature Communications发表研究文章，阐明了FADS1-AA轴通过调节革兰氏阴性菌的肠道微生态促进CRC发展的新机制，揭示了肿瘤细胞和肠道微生态学间复杂的相互作用，并提示FADS1-AA轴或可作为CRC治疗的潜在靶点。（@芥末）
【原文信息】
FADS1-arachidonic acid axis enhances arachidonic acid metabolism by altering intestinal microecology in colorectal cancer
2023-04-11, doi: 10.1038/s41467-023-37590-x
结直肠癌患者的氧化应激、肿瘤及炎症标志物变化
Redox Biology——[10.787]
① 纳入80名接受手术和/或放化疗的结直肠癌患者及60名健康对照；② 基线时，患者的肿瘤标志物（CEA及CA19.9）及炎症标志物（白细胞、纤维蛋白原、血小板、IL-6）水平显著高于健康对照；③ 治疗后，患者的CEA、白细胞、血小板、IL-6恢复至正常水平；④ 基线时，患者的多种氧化应激标志物水平发生变化，过氧化氢酶、还原型谷胱甘肽降低，氧化型谷胱甘肽、8-oxodG、F2-IsoPs升高；⑤ 治疗后，患者的多种氧化应激标志物水平（除F2-IsoPs）逐渐恢复。
【主编评语】
Redox Biology上发表的一项纵向、前瞻性观察性研究结果，对比了80名结直肠癌患者及60名健康对照的氧化应激、肿瘤及炎症标志物水平，发现基线时，患者的肿瘤及炎症标志物水平升高，且多种氧化应激标志物水平发生变化，而治疗后，多种氧化应激、肿瘤及炎症标志物的水平逐渐恢复。（@aluba）
【原文信息】
The role of oxidative stress, tumor and inflammatory markers in colorectal cancer patients: A one-year follow-up study
2023-03-08, doi: 10.1016/j.redox.2023.102662
Nature子刊：使用抗菌药物或降低三阴性乳腺癌患者生存率
Nature Communications——[17.694]
① 纳入772名I-III期三阴性乳腺癌（TNBC）患者，中位随访104个月，654人（153人死亡）使用抗菌素，118人（24人死亡）在研究期间未使用过抗菌素；② 应用多变量分析，累积总抗菌素和唯一抗菌素暴露增加与较低的乳腺癌特异性生存率（BCS）和总生存率（OS）相关；③ 对于三种暴露的定义而言，更高的癌症阶段和接受单侧乳房切除术与较低的OS和BCS相关；④ 抗菌素-死亡率的相关性与中性粒细胞计数的变化和疾病严重程度无关，并持续到诊断后的第3年。
【主编评语】
在三阴性乳腺癌症（TNBC）的药物治疗期间，使用抗菌药物可能导致肠道微生物群失调、循环和肿瘤浸润淋巴细胞减少以及不良结果。Nature Communications近期发表的文章，发现使用抗菌药物对TNBC的生存产生了负面影响。（@章台柳）
【原文信息】
Antimicrobial exposure is associated with decreased survival in triple-negative breast cancer
2023-04-12, doi: 10.1038/s41467-023-37636-0
感谢本期日报的创作者：芥末，DM，阿当，XLyasby，aluba，Jenny
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